综述软骨成分的MRI定量技术

摘要

发达国家由于人口的老龄化和肥胖比率的提升，骨关节炎（OA）的发病率在不断上升。为使这种病的社会及个人负担减少，促动了OA的预防、早期发现和一些新治疗的发展。其中重要的一点，需要监测关节组织的退变情况，尤其是关节软骨。目前，常规影像技术能提供精确测量晚期OA软骨的形态学退变情况，但这些技术对病变早期轻微的生理化学改变并不敏感。而MRI新的定量技术能直接和间接对软骨成分进行评价，因此，能够用于OA的早期发现和监测。

本综述描述了大多数主要的MRI定量技术------dGEMRIC、T2mapping、T1rhomapping和钠成像。同时还描述了其他未经验证定量关节软骨的方法如------UTE、gagCEST和扩散加权成像（DWI）。对于每项技术，本文讨论了其与生化的关系，及其临床科研研究的优势和限制。本文还通过前交叉韧带撕裂和髋关节撞击综合征两组患者的临床研究，详细讨论了定量MRI的临床应用。尽管定量影像技术不断快速的革新，但每项技术的技术和临床应用难题仍然存在。

简介

骨关节炎给社会带来巨大负担，特别是在人口老龄化和肥胖率上升的国家。到年，25%的美国成年人将会被诊断有关节炎，患者数量的增加将使医疗费用也增加。目前的研究诣在干预OA，已减少个人和社会负担。

发现和监测疾病的进程是一重要方面，特别是关节软骨。疼痛计分和X线能提供一些客观的临床测量，但实际病情和临床症状的相关性差。

MRI被认为是一种有效的手段，能用于临床医生和科学家评价软骨和其它软组织的健康状况。常规MRI提供了足够的组织对比，能发现X线发现不了的软骨形态学变化。而使用这些半定量评分可以用于测量和监测OA病情的发展。但软骨的生理变化先于形态变化，且不能被常规MRI发现。而发现病情的这些早期细微变化尤为重要。

高级MRI技术能提供软骨生化成分的定量评价。这些测量指标很有潜力作为检测软骨的生物标记，用于临床实验和OA的发病机理研究。本文回顾了大部分MR定量技术并讨论了技术方面、生化关联和各自的优劣势。这些技术包括软骨MRI延迟强化（dGEMRIC）、T2mapping、T1rhomapping、钠MRI成像和一些更新颖的定量方法。本文最后通过两组临床病例使我们理解定量MRI的软骨研究。

软骨生理

健康的关节软骨能有效的减少摩擦及使重力均匀分布在整个关节。它少细胞，只有4%的湿重由软骨细胞组成，主要成分是水（65-85%）、细胞外基质的Ⅱ型胶原蛋白（15-20%）和蛋白聚糖（PGs）（3-10%）。PGs的蛋白核心与葡糖糖胺聚糖（GAGs）形成共价键，大量的羟基和硫酸基团使之带负电荷，将PGs固定在细胞外基质和吸附钠等阳离子，且将吸水到组织中使软骨保持张力。

图1

软骨的生理结构在骨性面和关节面是不同的，具有不同的生理特性。离关节面不同深度有着不同的层（图1A）。最外层由光滑致密的胶原蛋白纤维网组成，粘附着滑膜液以减小摩擦和切应力。其下面一层的特点是胶原纤维平行于关节面，更深一层过渡层的胶原蛋白排列各向异性，再深一层是胶原纤维垂直分布的径向层，最后，胶原纤维插入到软骨下骨质。

上述描述的软骨各层是为了抵抗各种压力，所以能根据关节的负荷和施加于软骨的压力能发现变化。例如，承受重力的部分必须能抵抗强压缩力，所以有着厚的径向层，它胶原纤维排列方向非常的一致。关节周围区域能抵抗强的切应力，所以过渡层也很厚，且它的胶原纤维排列是沿着最强力量方向。

在OA早期，软骨微观结构破坏和组织逐渐丧失功能。早期变化有胶原基质的减少、PGs的丢失使固定电荷密度（FCD）减少以及水分的增加（图1B）。这些变化削弱了软骨抵抗压力的能力，使胶原基质承受更多的压力和软骨更进一步的形态退变。

定量MRI有能力检测出这些早期变化。这些新颖的技术能将测量的数值与软骨的各种生理特性相关联，以用于早期发现软骨病变。

软骨定量MRI软骨的延迟强化（dGEMRIC）

dGEMRIC利用软骨FCD直接测量GAG含量。静脉注射对比剂Gd（DTPA），并在扫描前运动使对比剂均匀分布于整个关节。对比剂在软骨中会受到GAG负电荷的排斥力，所以它的积累量是与GAG含量成反比。Gd又具有很强的顺磁性，会使周围的质子加速弛豫，T1弛豫时间减少。因此，T1弛豫时间被dGEMRIC用于定量测量，软骨的低T1值表明GAG含量减少（图2B）。

图2

现在有各种的对比剂注射方案和dGEMRIC扫描协议。一般采用0.2mmol/kgGd（DTPA），也有用0.1和0.3mmol/kgGd（DTPA）剂量的，有时髋关节还采用关节内注射。最佳的延迟时间在不同关节也不同。用于dGEMRIC的脉冲序列也有多种，多数采用不同翻转角或不同翻转时间的多次激发。可以用梯度回波也可以用自旋回波。dGEMRIC不管采用哪种技术都能得到T1map，再对软骨的T1弛豫时间取平均值。

dGEMRIC与GAG含量的相关性在体外实验已经被证实，在体内也逐渐开始被验证。现已广泛应用于各种临床实验中，包括监测前交叉韧带撕裂后软骨的改变、髋关节撞击综合征患者的软骨局部分析以及测量类风湿性关节炎患者手指软骨的受损情况。

即使dGEMRIC有着直接测量体内GAG含量的工具，但它也存在着一些缺点。首先，注射对比剂是有创的且存在潜在风险；另外，延迟强化需要对比剂均匀的分布于关节，使得检查时间很长。

T2mapping

T2弛豫时间快慢跟失相位相关，失相位产生指数衰减的横向磁化矢量和NMR信号。衰减的速度很大程度受自由水分子的影响，它能减缓横向磁化矢量的衰减。

由于T2弛豫和自由水之间的相关性，所以T2mapping可以用于测量软骨中的水含量及间接测量早期OA的胶原蛋白含量和排列。健康的胶原基质能锁住水分子，因此T2是低信号的。在OA的最早期阶段，基质损坏后水分子渗透，使T2弛豫时间增加。

典型的T2mapping成像是在不同的回波时间采集多个自旋回波。2D序列由于采集时间长逐渐被3D序列所替代，3D序列能在更短时间内成像整个关节。此外，还有一个叫双回波稳态的3D序列（3D-DESS），能同时评价软骨的T2值和表观扩散系数（ADC）。

T2mapping检测胶原蛋白含量及排列的敏感性在体内和体外都已经被证实了。虽然T2和胶原蛋白有良好的相关性，但最新证据表明T2也许对蛋白聚糖含量更敏感，说明负电荷的GAGs能影响水质子的相互作用。忽略生化的精确关联这一点，T2mapping已证明在许多临床研究中很实用。例如，监测髋关节先天发育不良患者的髋关节软骨、前交叉韧带重建后膝关节软骨情况、以及踝关节软骨外科修复情况。

T2mapping的优点是不打药就能提供软骨的生理信息，缺点是T2弛豫易受魔角效应影响。胶原纤维在B0场的排列方向会影响T2弛豫的估算，使之不能精确的评价。另外，OA病情发展过程中，蛋白聚糖的分解发生在胶原基质退变之前，所以T2mapping也许不能像检测GAG含量的dGEMRIC那样，检测出非常早期的变化。

T1rhomapping

靠近大分子（如PGs）的水弛豫会受自旋锁脉冲影响。这些水分子比自由水释放能量快。T1rho弛豫基于这个特性，能在DA早期定量测量成反比关系的PG或GAG含量(图2C)。

T1rhomapping能采用自选回波或梯度回波脉冲序列。

T1rho弛豫与PG/GAG含量成反比的关系在体外牛的软骨和离体人软骨标本上得到了验证，两者间有中到高的关联性。更多的研究指出，在体内的关联性要比体外和离体的研究差一些。尽管如此，T1rhomapping仍用于许多临床实验，包括前交叉韧带重建的患者和软骨外科修复的患者。研究健康软骨的实验表明，T1rho值会随着年龄而增加和随着运动（如跑步和跳跃）而下降。

T1rho其主要的优势是无创测量GAG含量。但有一缺点，它的特性性吸收率（SAR）相对高，自旋锁预备脉冲的射频（RF）能量会有潜在灼伤组织的可能。

钠MRI成像

钠MRI是另一种定量软骨生化成分的技术。如之前提到的，钠离子吸附在带负电荷的GAGs上且与GAG的分布一致。类似于氢质子，钠离子也能产生MR信号，能用来间接评价GAG的分布。

钠MRI已在体外证实能检测出不同浓度的GAG。

但是，一些缺陷使得它在临床研究中未能成为主流方法。由于人体内钠离子浓度比氢质子浓低很多，所以很难产生MR信号。一般来说，只有在高场时配合特定的线圈长时间采集才能获得足够的信噪比。

UTE、gagCEST和DWI

还有一些其他能有效定量分析软骨成分的MRI技术。这些更新的技术还没有经过大量有效实验的验证，但在将来会在软骨成像中发挥重要作用，它们可能会提供对早期病变更敏感的生化关系指标。

之前提到的各项技术，因为短弛豫时间组织不能产生足够的MRI信号，所以并不能评价短弛豫时间组织。这些组织包括半月板、韧带、肌腱和软骨深部的径向和钙化层，它们的T2*弛豫时间都短于5ms。超短TE（UTE）脉冲序列能通过使用极短回波时间（TE）产生T2和T2*加权成像。也能用于软骨深层的T1和T1rho测量。

UTE还没有应用于临床研究，它与软骨各成分的相关性还没有得到验证。一个对健康志愿者的可重复性研究中，对UTE的T2*mapping可重复性研究显示具有好的可重复性。将该技术进一步应用于软骨的径向层和钙化层，也许能得到OA发病机理和进展的一些重要的信号。但是，UTE需要长的扫描时间，以及需要升级特定的MR设备已克服图像质量不佳的问题。

GagCEST是另一种新颖的MR定量技术，其特点是磁化转移对比（MTC）。MTC包括偏共振预备脉冲选择性激发和饱和束缚于大分子的静止质子。导致横向磁化矢量转移到附近的自由水质子，加速了自由水的失相位和信号衰减。在不同磁化转移速率区域产生了对比。化学交换饱和转移（CEST）类似于这种技术，饱和大分子和自由水能交换的质子，而不是转移磁化矢量到自由水。在关节软骨，GAG剩余的羟基被选择性激发，能在高和低GAG含量区域形成对比——gagCEST。这种技术能直接测量GAG含量，用磁化转移非对称值/百分比表示。GAG含量低的区域其磁化转移和非对称值低。

GagCEST对GAG含量的敏感性在体外通过健康和患病软骨比较钠MRI已经被证实。最近应用于监测膝关节骨软骨移植修复后改变的临床研究。当gagCEST进一步应用于临床研究时，其缺点我们要知道。首先，3T上图像信噪比差且易受B0场不均匀影响；另外，数据分析需要复杂的后处理软件。

扩散加权成像（DWI）也是一种能用于定量测量软骨成分技术。通过应用扩散敏感梯度使自由水分子失相位，测量细胞外水分子自由运动情况。其测量值称为表观扩散系数（ADC），高的ADC值表明更多自由运动质子。软骨内自由水运动取决于胶原纤维的质量和排列，胶原基质的退变会导致高的ADC值，因此能发现软骨的早期退变。

上文中提到的DESS是最近开发的序列，能同时评价T2值和ADC值。DWI已应用于一小部分的临床研究，如监测外科修复后软骨成分。但是，由于软骨成像技术方面问题，以及没有生化关联被证实，DWI的软骨应用受到限制。

定量MRI及临床研究

以上提到的每项技术都促进了人们对OA、软骨退变以及局部软骨损伤的治疗越来越多的研究。我们已经简要的提到了一些成功的临床应用，膝关节前交叉韧带撕裂和髋关节撞击综合征患者。两组病例都易进展为早期OA，是研究软骨生化成分的理想病例。

前交叉韧带撕裂患者

急性前交叉韧带撕裂是活动人群常见的外伤，其中许多发展为OA。在最近例ACL撕裂患者的研究中，5年随访时12%X线显示胫股OA，19%X线显示髌股OA。10年随访后增加到38%的患者在X线能显示OA。这相对高的OA发生率促进了早期发现软骨退变的研究，而定量MRI为此应运而生。即使ACL撕裂的几周内，定量MRI也能显示软骨生化成分的改变(图3)。随着潜在恢复和OA的长时间进展，定量MRI能用于临床监测软骨的健康情况。

图3

ACL撕裂后，研究显示邻近骨髓水肿样病变区域其T1rho弛豫时间增加，表明外伤附近的软骨生化成分迅速改变且伤后持续一年。

最近，一研究在ACL撕裂后立即进行dGEMRIC、T2和T1rhomapping成像。结果显示T1rho和T2弛豫时间增加，dGEMRIC则没有检测到局部的GAG丢失。这些数据表明外伤可能导致水分进去软骨，但不会有内部物质的改变。也说明了应用多个定量技术比应用单个更能提供关于OA进展信息。

纵向研究显示，这些定量改变在外伤一年后不会恢复。说明ACL撕裂后导致软骨生化成分受损，外伤不久后变会开始进展为OA。

这么多定量MRI实验结果显示了ACL撕裂后软骨会遭受损坏。这些方法将会继续应用于监测膝关节软骨及研究其OA发病机理。

髋关节撞击综合征（FAI）

FAI是由髋关节骨畸形导致股骨头/颈和髋臼过度摩擦。FAI有两种撞击机制（凸轮和钳夹撞击），两种都是关节压力不均所致。凸轮型撞击是由股骨头/颈连接处的病变，使股骨头变的非球形。在屈曲时，这种偏心的病变压迫髋臼前部，挤压髋关节盂唇软骨。这种压力会导致关节盂唇软骨分离，最终发展为髋关节OA。钳夹型撞击是髋臼过深导致过度覆盖股骨头。过度覆盖引起股骨颈和髋臼缘之间过度接触，造成盂唇的挤压和髋臼软骨压力增加。FAI也许只存在一种机制，但多数情况下是两种机制并存的。

髋关节软骨成像有一些难点。由于髋关节在人体深部，很难获得足够的MR信号；也需要足够的空间分辨率来区分股骨和髋臼软骨各层，毕竟它们只有1-3mm厚。关节表面的强曲度使髋关节软骨易受魔角效应的影响。高曲度也造成平面内外的部分容积效应。这些都是成像难题。

dGEMRIC是髋关节软骨成像主要技术之一。Bittersohl等的研究，是将dGEMRIC应用于26例有症状的FAI患者和10例无症状的志愿者，两组间对比显示FAI组的软骨T1弛豫时间更短，表明其GAG含量减少了。而对单纯凸轮型和单纯钳夹型的局部分析显示，在凸轮型的前上区域减少以及钳夹型的周围GAG浓度减少。同样两组患者的另一研究中，dGEMRIC成像和术中所见作对比，结果显示受损的软骨T1值下降。但是，健康和损伤的软骨T1值与术中的测定相关性差。总体来说，dGEMRIC的应用能提示FAI患者软骨GAG的分解，且不同撞击机制会有不同的局部改变。

T2*mapping在FAI的软骨损伤中也有应用。最近的一项研究表明，相比较于无症状的志愿者FAI患者形态正常的软骨其T2*弛豫时间明显缩短。这说明FAI的软骨早期就有生化改变，新的定量MRI技术也许能敏感的发现这一点。

T1rho和T2mapping也被应用于髋关节软骨成像（图4），能无创的测量软骨成分。

证实定量MRI有效的一主要难题是没有高敏感性的参考标准去对比。上文中提到的研究都是对比于术中或健康志愿者常规MRI形态学改变。这些都对软骨早期生化退变不敏感，所以难以确定定量的不同是由于如PG丢失、胶原基质降解和水含量增多所造成的。未来通过组织学软骨分级将会有效证实定量MRI技术。

结论

定量MRI领域快速发展着，越来越多的技术也应用于临床研究，一些新的技术仍在继续尝试分析软骨成分。每项技术都有它各自的优点和缺点。展望未来，每个定量技术的生化关联都有必要去开发和监测干预OA的进展。最后，现在的研究常专注于某一项技术，而成功的临床研究应结合多个定量技术。

原文：

QuantitativeMRItechniquesofcartilage







































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