可注射细胞外基质水凝胶修复半月板损伤抑制

半月板是膝关节内保护关节的稳定性的重要组织。半月板缺乏自愈能力，损伤后很难自我修复，目前对半月板损伤缺乏满意的治疗手段。本研究用猪半月板脱细胞化得到一种组织特异性细胞外基质（ECM），并将其制备成可注射的水凝胶用于负载骨髓间充质干细胞（BMSCs）。研究发现该ECM可以促进BMSCs成软骨分化；将该ECM负载BMSCs注射到半月板损伤处，可以修复半月板损伤和抑制关节退变。该项研究对半月板修复具有重要临床意义。

01

研究内容简介

半月板修复一直是临床治疗半月板损伤的一个难题，尤其是半月板白区损伤的修复更是让临床医生束手无策。目前多采用人工合成类材料对半月板进行修复，但是生物相容性不足大大限制了它们的应用。

本项研究从仿生学得到启发，用猪半月板的内侧1/3部分组织（白区）通过脱细胞化制作一种组织特异性细胞外基质（ECM），并将其制备成可注射用的水凝胶，再将该ECM负载骨髓间充质干细胞（BMSCs）用于半月板损伤修复（图1）。

图1

在本项研究中，将组织特异性ECM复合BMSCs做三维培养，发现该ECM具有优异的生物相容性和软骨诱导能力。如图2.

图2：（a,b）体外三维立体培养live/death染色；（c）三维立体培养后的糖胺多糖（GAGs）检测；（d）三维培养21天后，CollagenI，CollagenII和aggrecan的基因表达。

将组织特异性ECM复合BMSCs做三维培养，21天后发现该ECM与BMSCs的复合物的形貌结构更接近正常的半月板组织，这说明该ECM更利于半月板损伤的修复（如图3）。

图3：三维立体培养后的电镜图

将组织特异性ECM复合BMSCs的复合物在体外培养一周后，置入SD大鼠的背部，四周后取出该复合物进行组织学染色，结果表明该组织内出现了大量的软骨陷窝，番红染色和甲苯胺蓝染色呈现强阳性（如图4）。

图4：置入大鼠背部组织特异性ECM复合BMSCs复合物的组织学染色

制作一个位于半月板白区全层的半月板损伤模型，将负载有BMSCs的组织特异性ECM注射到大鼠半月板损伤部位，两个月后发现该ECM复合BMSCs后能够显著促进半月板的修复，同时极大地保护了关节，抑制了钙质流失和骨关节炎的发生（图5）。

图5：（a）大体图；（b）番红固绿染色；（c-e）micro-CT扫描,c:反映关节腔的骨质变化和骨赘形成；d:反映关节腔容积；e:反映骨小梁密度

本项目制备了一种可注射的组织特异性ECM，探讨了其生物相容性和软骨诱导性能，并深入评价了其对半月板损伤的修复和关节的保护作用，为临床半月板损伤的治疗提供了新思路。

02

论文第一/通讯作者简介

第一作者钟刚：中国科学院深圳先进技术研究院，合成生物学研究所，材料合成生物学研究中心，研究助理，研究方向为组织工程修复、骨关节炎机制探索和基因治疗。

通讯作者于寅：中国科学院深圳先进技术研究院，合成生物学研究所，材料合成生物学中心，副研究员。于美国爱荷华大学获得生物医学工程博士学位，并于哈佛大学医学院，医院从事博士后研究。实验室主要目标是整合生物材料设计，细胞工程及三维生物制造等手段，以合成生物学及再生医学为核心，开发出有效的临床治疗手段解决创伤，器官移植，炎性退行性疾病等重大医学问题。年被国际骨关节炎研究协会（OARSI）授予“杰出青年科学家奖“，被国际软骨再生协会（ICRS）授予”MagnaCumLaude“，并任协会青年理事会理事（-）。研究成果发表在ArthritisandRheumatism,BioactiveMaterials，Biofabrication，LabonChip等国际知名期刊，总引用余次，h-index=18.现为Engineering，FrontiersBioengineeringandBiotechnology编委。

通讯作者陈飞：副研究员，年于德国马尔堡大学获得高分子化学博士学位，年至年于加拿大女王大学从事博士后研究，年受聘为副研究员。年11月加入中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所，材料合成生物学中心。年认定为深圳市海外高层次人才（“孔雀计划”C类人才）。

主要研究促进连接组织（韧带，肌腱及软骨）修复及重建的生物支架材料，免疫调节生物材料及细胞外基质仿生材料。近5年以第一作者/通讯作者在ActaBiomaterilia,Biomacromolecules,PolymerChemistry等主流学术期刊发表论文近20篇，申请美国专利2项(在审),h-index=11。现为ActaBiomaterialia,NPGAsiaMaterials期刊审稿人。

03

资助信息

该研究得到了深圳孔雀团队项目（KQTD），广西自然科学基金联合培育项目（JJA），深圳先进技术研究院优秀青年创新计划（Y9G）。

04

原文信息

GangZhong#,JunYao#,XingHuang,YixuanLuo,MengWang,JinyuHan,FeiChen*,YinYu*,InjectableECMhydrogelfordeliveryofBMSCsenabledfull-thicknessmeniscusrepairinanorthotopicratmodel,BioactiveMaterials,5()-,DOI:10./j.bioactmat..06.

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BioactiveMaterials是一本高质量英文期刊，目前已经被SCIE、PubMedCentral、Scopus、Embase收录。同时本刊还入选了年中国科技期刊卓越行动计划--“高起点新刊”项目。

年BioactiveMaterials获得第一个影响因子8.，在MaterialsScience，Biomaterials领域排名第二。

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